의약품 개발은 발견부터 시작하여, 성공할 경우 정부의 시판 승인으로 끝나는 길고 복잡한 과정입니다. 아래에 설명된 의약품 개발 프로세스의 각 단계에는 승인된 약물 성분에 대한 적절한 선도물질 및 후보물질을 하향 선택한다는 구체적인 목표가 있습니다.

본 문서에서는 항체 의약품 개발의 각 단계에서 사용되는 관련 목표와 기술에 관하여 논의합니다.

발견 단계는 조기 및 후기 발견 단계로 나뉩니다. 발견 단계의 주요 목표는 화학적 불안정성 및 표적 결합을 모두 고려하여, 바람직하지 않은 성능을 보이는 염기서열을 제거하는 것입니다. 발견 단계는 수백에서 수천에 이르는 대규모 항체 패널에서 시작하며, 후보군은 수십 가지로 줄어들 수 있습니다. 패널 수를 줄이기 위해 인실리코(in silico) 스크리닝이 일반적으로 기본 도구로 사용됩니다. 이 단계에서는 샘플의 가용성이 매우 부족하기 때문입니다. 인실리코 스크리닝은 컴퓨터 시뮬레이션이나 가상 스크리닝 도구를 사용하여 다양한 분자의 거동을 예측합니다.¹ 프로세스 후반에 개발 가능성을 방해할 수 있는 “핫스팟”의 위험을 최소화하기 위해 염기서열을 분석합니다. 후보군을 좁히고 나면, 항원 결합의 특성을 규명하여 항체가 식별된 표적에 결합하는지 확인하고 추가적인 특성 규명을 위한 항체 수를 줄이는 일차 목표를 통해 원하는 효능도 다시 달성합니다.

이 단계에서는, 하향 선택 프로세스 동안 항체의 수가 수십 가지로 줄어듭니다. 제형 확정 전 단계를 진행하는 동안 안정적인 조건에서 테스트를 실행하는 것이 중요하며, 이는 일정 수준의 완충액 스크리닝이 필요할 수 있음을 의미합니다. 이 완충액이 최종 제형의 완충액과 다를 수 있음에 유의하십시오. 등온 적정 열량 측정법(ITC)을 사용하여 초기 단계에서 수행한 결합 연구 검증에서 시작해 나머지 항체의 특성을 완전히 규명하는 것이 중요합니다.

ITC는 결합 상호 작용의 특성을 규명하기 위해 라벨링 및 고정화가 필요하지 않은 방법입니다. 이 방법은 결합 여부 여부 뿐만 아니라 상호 작용 뒤에 숨겨진 원동력도 알려줄 수 있는, 제공하는 정보가 풍부한 기술입니다. 모든 치료제에서, 특이성 또는 치료제가 표적에 얼마나 특이적으로 반응하는지를 포함하여 표적과 상호 작용하는 방식을 완전히 이해하는 것이 중요합니다. 높은 특이성을 확보하면, 표적 외 결합으로 인해 발생하는 바람직하지 않은 부작용이 적은 치료제를 얻을 수 있습니다. 이 단계에서 규명하는 다른 중요한 특성으로는 구조적 안정성, 콜로이드 안정성, 효능 및 혈장 안정성이 있습니다. 이러한 정보를 함께 사용해 원하지 않는 항체를 제거합니다.³

후보 물질 선택 단계에서는 치료 용도로 가장 유망한 항체를 평가하는 데 집중합니다. 이 섹션에서 사용되는 기술은 최대 100mg/mL까지의 보다 광범위한 농도 범위가 필요하며 구조적 안정성 및 콜로이드 안정성과 같은 유사한 정보 유형을 수집하지만, 이 단계에서 분해능이 보다 높은 데이터가 필요합니다. 구조적 안정성은 시차 주사 열량 측정법(DSC)을 사용하여 T_onset 및 T_M을 특성화하여 평가하게 됩니다.

자동화된 나노 DSC를 사용하면 연구자가 외인성 태그나 염료를 사용하지 않고 샘플의 열 안정성을 특성화할 수 있으므로 워트플로를 간소화하고 생물약제 개발의 오류를 줄일 수 있습니다.² 연구자는 단일 실험에서 용융 온도, 엔탈피 및 열용량 변화를 확인하고 자유 에너지를 계산해, 충분한 정보에 입각하여 어떤 제형이 가장 안정적인지를 결정할 수 있습니다.² 이러한 효율적인 결정을 통해 후보물질 선정 프로세스가 용이해집니다. 또한 물리화학적 특성 규명, 생체내 PK/PD 및 부형제 평가도 완료됩니다.

하나 또는 두 개의 항체가 선택되면, 인간 대상 최초 임상시험을 통해 최종 제형을 최적화하는 데 중점을 두는 연구로 전환됩니다. 구조적 안정성은 여전히 이 제형 결정 프로세스 전반에 걸쳐 측정하고 모니터링하는 중요한 특성입니다. 다양한 pH, 염분, 설탕, 계면활성제를 사용하여 일련의 제형을 생성합니다. 각 조합은 구조적 안정성을 변경할 가능성이 높으므로 안정성을 측정하는 것이 중요합니다. 다른 단계와는 달리 최대 200mg/mL 이상이 될 수 있는 최종 항체 용량에 대한 테스트를 수행하는 것이 중요합니다. 안정성 테스트를 위한 가장 가치있는 기술은 DSC로, 이 기술은 다양한 제제를 비교하여 개발 가능성이 가장 높은 제제를 확인할 수 있도록 정확한 안정성 측정을 제공합니다.²

제형 확정 및/또는 상용 제형 확정 과정에서 고려해야 할 또다른 중요 영역으로 전달 방식이 있습니다. 전달 방식은 액체 또는 동결건조 제품의 최종 용량 및 형태에 영향을 미칩니다. 항체 약물 제제에서 가장 일반적으로 사용되는 두 가지 전달 방식은 액체 안정 피하 주사 또는 정맥 주입용 동결건조 및 재구성 용액입니다.⁴ 사용 수명을 개선하기 위해 제제를 동결 건조하는 경우, 유리 전이 온도 또는 붕괴 온도를 측정하여 동결 건조 조건을 보다 자세히 파악할 수 있습니다.⁵ 1차 건조 단계에서는 구조 붕괴 또는 수축을 방지하기 위해 이러한 온도 미만으로 유지되는 온도 램프를 설계하는 것이 중요합니다. 시차 주사 열량 측정법(DSC)은 이러한 정보를 파악하는 데 가장 중요하며 선호되는 도구입니다.

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