關鍵字 : 粉體流變分析、壁面摩擦力、CMC、水分、黏附力
RH129-TW
Abstract
粉體流變分析為制定與改善藥錠製程條件的有利工具。壁面摩擦角可用於衡量粉體與打錠沖頭材料間存在的黏附力，而較大的角度表示具有較大的壁面摩擦力及黏附力。黏附力可能導致錠劑黏連，而壁面摩擦力測量可用於瞭解製劑或環境條件如何影響黏附力。該研究探討水分含量與基材對羧甲基纖維素粉末（用作錠劑的賦型劑）之壁面摩擦力的影響。
介紹
錠劑黏連是製藥產業最常見的製造挑戰之一。當粉體顆粒與沖頭表面之間的黏附力大於粉體中顆粒之間的內聚力時，就會發生粉體黏附在打錠沖頭上的情況。一旦顆粒開始黏附於沖頭上，後續產出的錠劑即有瑕疵，那麼就需中斷製程來解決該問題。黏連受製造條件、錠劑設計與配方因素等影響 [1] [2]。賦型劑粉體也可能是造成黏連的原因，因此需要改善製劑配方以減少黏連的情況發生。研究人員與製造廠商發現，粉體流變測量為一個有用的工具，有助瞭解黏連原因，並於製劑設計時盡可能地降低其影響 [2] [3]。
粉體流變分析測量材料的流動與剪切特性。剪切測量可用於瞭解粉體的內聚力，而壁面摩擦角可進一步瞭解粉體對基材的黏附力。隨著壁面摩擦角變小，粉體對基材表面的黏附力也會降低。先前的研究探討了水分對羧甲基纖維素 (CMC)（常見的賦型劑）的內聚力之影響 [4]。由於其吸濕特性，CMC 甚至能保持周圍環境的水分，進而造成錠劑黏連 [5]。剪切測量發現內聚力會隨著水分含量增加而增加。該說明中，我們利用適用於 Discovery 混合流變儀的粉體流變分析配件來研究水分對 CMC 粉體之壁面摩擦力的影響，如圖 1 所示。
實驗
收受市售由 Deiman USA 製造的 CMC 粉末後，在濕度控制箱中進行調節，再執行測試。利用熱重分析儀 (TGA) 測定水分含量。並且在 TA Instruments Discovery TGA 5500 的鉑盤上以 20 °C/min 速率的氮氣環境執行相同的量測。於 225 °C 下測定重量損失以確定水分含量。
使用 TA Instruments Discovery HR30 在室內環境條件下測量樣品的粉體流變學。壁面摩擦力配件會與粉體剪切槽搭配使用。可相互替換的平板可用於測量與不同材料間的壁面摩擦力。就該研究而言，我們使用製藥儀器中最常使用的不鏽鋼材料來執行壁面摩擦力的量測 [6]。另外還使用定製的聚縮醛平板執行測試，以探討基材對壁面摩擦力的影響。樣品裝載至樣品槽中，以 9 kPa 壓縮固結，然後進行修整。裝載樣品與修整程序的細節詳載於先前的研究中 [7]。如圖 2 所示，TRIOS 程式中含有樣品固結步驟等壁面摩擦力測量。
利用 TRIOS 粉體軟體測定壁面摩擦角。穩態應力分析被應用在預轉及剪切步驟的過程中，於每個步驟的最後生成應力。測試點將會被匯入壁面摩擦力摘要中。我們利用這些數據點繪製成一個應力與正向應力的關係圖。壁面摩擦降伏曲線分析產生一條最適配的直線，如圖 3 所示，而該直線與 x 軸所形成的角度即為壁面摩擦角。
結果與討論
TGA 分析顯示，剛收受的粉體水分含量為 9.3%，而經濕度調節的粉體水分含量為 22.3%，如表 1 所示。
圖 4 為 CMC 壁面摩擦力結果的關係圖，並將壁面摩擦角彙整於表 2 中。
表 1. 以 TGA 分析有無濕度調節的 CMC 粉體之結果。
| 收貨時水分含量 (%) | 調理水分含量（%） | |
|---|---|---|
| 1 | 9.24 | 22.66 |
| 2 | 9.28 | 21.95 |
| 平均的 | 9.26 ± 0.02 | 22.31 ± 0.36 |
從水分含量為 9.3% 與 22.3% 的 CMC 來看，聚縮醛平板的壁面摩擦角值較大，而不銹鋼平板的壁面摩擦角值較小，該結果表示粉體對聚縮醛材料具有更強的黏附力。從聚縮醛與不鏽鋼的數值中發現，較高的水分含量會產生較大的壁面摩擦角。在 CMC 樣品之間，聚縮醛的角度相差約 0.6°，而不銹鋼的角度相差約 3.1°，該結果表示聚縮醛整體上對水分較不敏感。不銹鋼的壁面摩擦角較小，表示相較於聚縮醛，CMC 粉體比較不易黏附於不銹鋼上，但不銹鋼對水分較敏感。在製程設計方面，如果設定上使用不銹鋼來處理乾燥粉體，由於部分批次會吸收多餘水分而發生黏連現象，因此濕度控制很重要。聚縮醛的壁面摩擦力較不敏感，該結果表示處理潮濕與乾燥的粉體時，在製程中使用聚縮醛設備會產生更高的一致性，但由於系統中產生普遍較高趨勢的壁面摩擦力，因此需要執行試運行以確保黏附非一個影響因素。
表 2. 分別用聚縮醛（塑膠）與不銹鋼 (SST) 配件測量含 9.3% 和 23.3% 水分的 CMC 粉體之壁面摩擦角結果。
| 9.3% | 22.3% | |||
|---|---|---|---|---|
| 塑料 (°) | 不銹鋼 (°) | 塑料 (°) | 不銹鋼 (°) | |
| 1 | 14.6 | 8.4 | 14.7 | 11.9 |
| 2 | 14.1 | 8.2 | 15.0 | 11.3 |
| 3 | 14.0 | 8.7 | 14.8 | 11.4 |
| 平均的 | 14.2 ± 0.3 | 8.4 ± 0.2 | 14.8 ± 0.1 | 11.5 ± 0.3 |
結論
我們使用 TA Instruments 粉體流變壁面摩擦力配件中可相互替換的不鏽鋼與聚縮醛平板，來測試有無經濕度調節的 CMC 粉體。其結果有助加工條件設定、粉體批次的品質控制，以及為偵測製劑差異的敏感性提供深入的見解。從壁面摩擦角的數值中發現，這兩種粉體中，聚縮醛的角度較大，而不銹鋼的角度較小。並且從聚縮醛與不鏽鋼的數值中發現，較高的水分含量會導致較高的壁面摩擦力。如果環境條件控管不佳，或者粉體批次間的水分含量不一，那麼不鏽鋼測量會對水分較敏感，而導致製造過程中黏附特性的變化。
參考資料
- B. V. Parekh, J. S. Saddik, D. B. Patel and R. H. Dave, “Evaluating the effect of glidants on tablet sticking propensity of ketoprofen using powder rheology,” International Journal of Pharmaceutics, vol. 635, 2023.
- C. Lanzerstorfer, C. Forisch and D. Heim, “Reduction of Wall Friction of Fine Powders by Use of Wall Surface Coatings,” Coatings, vol. 427, 2021.
- J. S. Saddick and R. H. Dave, “Evaluation of powder rheology as a potential tool to predict tablet sticking,” Powder Technology, vol. 386, pp. 298-306, 2021.
- J. R. Vail, K. Dennis and T. Chen, “Effect of Moisture on Cohesion Strength of,” TA Instruments, New Castle, DE, 2022.
- D. Z. L. Ng, A. Z. Nelson, G. Ward, D. Lai, P. S. Doyle and S.A. Khan, “Control of Drug-Excipient Particle Attributes with Droplet Microfluidic-based Extractive Solidification Enables Improved Powder Rheology,” Pharmaceutical Research, vol. 39, pp. 411-421, 2022.
- B. C. Hancock, “The Wall Friction Properties of Pharmaceutical Powders, Blends, and Granulations,” vol. 108, pp. 457-463, 2019.
- J. R. Vail and S. Cotts, “Powder Rheology of Lactose: Impacts of powder morphology on performance of pharmaceutical excipients,” TA Instruments, New Castle, DE, 2022.
致謝
本論文由 TA Instruments 的 Kimberly Dennis 博士及 Jennifer Vail 博士撰寫，並由 Gray Slough 博士提供熱分析相關的建議。
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